Най-ранните следи от човешко присъствие в Гренландия датират отпреди около 4500–5000 години. Археологически находки сочат, че първите обитатели са представители на културата Сааккак, дошли от Североизточна Канада. Те живеят като ловци и събирачи и се изхранват с лов на тюлени, риба и северни елени, но изчезват след около хиляда години.
След тях на острова се установяват други палеоескимоски култури, сред които Индепенденс I и II и по-късно Дорсет. Въпреки постепенното усъвършенстване на ловните техники, и тези общности не успяват да се задържат трайно. Около XIII век се появява културата Туле, смятана за пряк предшественик на съвременните инуити. Тя въвежда кучешките впрягове, каяците и нови оръжия за лов на китове, което позволява устойчиво приспособяване към арктическите условия.
Паралелно с инуитските общества, през 985 година Гренландия е достигната от скандинавските викинги, предвождани от Ерик Червения. Те създават селища в южната част на острова и развиват ограничено земеделие и животновъдство. Норвежките колонии просъществуват няколко века, но изчезват през XV век, вероятно заради климатично застудяване, икономическа изолация и конфликти.
След изчезването на викингските селища Гренландия навлиза в продължителен период на изолация. До XVIII век единствените ѝ жители остават инуитите, които организират живота си около сезонния лов и устното предаване на знания. През 1721 година датско-норвежкият мисионер Ханс Егеде пристига на острова и поставя началото на трайно датско присъствие.
През 1728 година Гренландия официално се оформя като датска колония. Дания налага търговски монопол и централизира управление, а икономиката се насочва към лов, риболов и износ на кожи. През XIX век започват научни експедиции и картографиране на вътрешността на острова, като същевременно инуитското общество търпи значителни социални промени под влияние на християнството и европейското образование.
